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    一、克唑替尼——第一代ALK抑制剂


    克唑替尼是目前唯一一个同时获得ALK和ROS-1两个非小细胞肺癌治疗性靶点适应症的靶向药物。是一种以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶为作用靶点的口服小分子抑制剂。


    上市情况：2011年8月，美国FDA正式批准辉瑞的克唑替尼作为ALK阳性NSCLC靶向治疗药物，也是第一个获得FDA批准的ALK阳性NSCLC靶向治疗药物。


    中国上市情况：2013年，中国FDA也批准克唑替尼用于治疗转移性或局部晚期ALK阳性的非小细胞肺癌。


    临床效果：克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%，无进展生存期为8-10个月，相比于化疗显著改善并延长的总生存期。


    值得注意的是，克唑替尼对脑转移有一定的疗效，但入脑效果并不理想。使用克唑替尼的患者往往在1-2年内出现对克唑替尼的耐药，以中枢神经系统的复发进展较为常见。


    不良反应：常见的有皮疹、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振、肝功能异常等，不良反应严重程度也因个体差异而不同。



    四、Brigatinib（AP26113）


    一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。


    上市情况：2017年4月29日，美国FDA加速批准了武田制药Brigatinib（AP26113）上市。该药属于第二代ALK抑制剂，用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。


    中国上市情况：尚未在中国获批上市。


    临床效果：基于一项双臂的、开放标签的、多中心的Ⅱ期临床试验（ALTA，NCT02094573）：每日口服90毫克的Brigatinib（AP26113），总体缓解率达到了48%，脑转移患者的客观缓解率为42%；每日口服90毫克的Brigatinib（AP26113），但是在一周后剂量上升至每日180毫克，客观缓解率为53%，其中脑转移患者的总体缓解率为67%。


    值得注意的是，90mg剂量组则有1个病人达到完全缓解CR。在90mg剂量组，中位无进展时间PFS为9.2个月。180mg剂量组较90mg剂量组的患者，疾病进展或死亡的风险降低45%。


    不良反应：最常见的不良反应（>25%）包括恶心、腹泻、疲劳、咳嗽和头痛，最常见的严重不良反应是肺炎。


    五、劳拉替尼


    劳拉替尼研发代号是Pf-06463922，所以现在还有很多人简称为3922，是新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂。


    劳拉替尼在辉瑞看来是ALK靶点的二代靶向药（一代是克唑替尼），但是从整体来看，劳拉替尼又属于三代，因为二代已经被色瑞替尼、艾乐替尼、AP26113这些所占据。


    上市情况：尚未获批上市。2017年4月27日，美国FDA授予辉瑞的劳拉替尼Lorlatinib“突破性药物”的称号，用于二线治疗ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。


    中国上市情况：尚未在中国获批上市。


    临床效果：劳拉替尼I/II期的主要数据：客观缓解率：47%，其中3人完全缓解，22人部分缓解；中位无进展生存期：ALK或ROS1阳性患者群体是12.4个月；


    值得注意的是，这其中先前服用过一种ALK靶向药的ALK阳性患者的ORR达到57%，先前服用过至少两种ALK靶向药的ALK阳性患者的ORR达到42%，并且有入脑效果。


    不良反应：最常见的有高胆固醇血症（69%）和外周水肿（37%）。抗癌热线：17743533637    薇：zybxdg
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